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探索下一代ADC药物
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- 发布时间:2024-08-21
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【概要描述】FDA获批的ADC药物,目前总共有12个,血液瘤和实体瘤各6个。血液瘤实体瘤ADC的组分1.ADC一般由Antibody,Payload和Linker三部分组成。Antibody的选择,首先要考虑的是抗原靶点的表达谱。除了抗原表达谱,ADC的内化和周转率对疗效也有重要的影响。优化结合亲和力也是实现ADC最大疗效的关键步骤。然而,矛盾的是,过强的抗原结合能力可能导致ADC分子在肿瘤细胞表面滞留,从而
探索下一代ADC药物
【概要描述】FDA获批的ADC药物,目前总共有12个,血液瘤和实体瘤各6个。血液瘤实体瘤ADC的组分1.ADC一般由Antibody,Payload和Linker三部分组成。Antibody的选择,首先要考虑的是抗原靶点的表达谱。除了抗原表达谱,ADC的内化和周转率对疗效也有重要的影响。优化结合亲和力也是实现ADC最大疗效的关键步骤。然而,矛盾的是,过强的抗原结合能力可能导致ADC分子在肿瘤细胞表面滞留,从而
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FDA获批的ADC药物,目前总共有12个,血液瘤和实体瘤各6个。
血液瘤
实体瘤
ADC的组分
1. ADC一般由Antibody,Payload和Linker三部分组成。Antibody的选择,首先要考虑的是抗原靶点的表达谱。除了抗原表达谱,ADC的内化和周转率对疗效也有重要的影响。优化结合亲和力也是实现ADC最大疗效的关键步骤。然而,矛盾的是,过强的抗原结合能力可能导致ADC分子在肿瘤细胞表面滞留,从而限制了组织渗透的程度(这种现象被称为结合位点屏障效应)。因此,必须仔细选择ADC的抗体骨架,考虑到这些不同的参数,以确保最佳性能。
2. Linker存在两种主要的连接子类型:不可切割型和可切割型。不可切割型连接子由稳定的化学键组成,能够抵抗蛋白酶的降解,在系统循环中提供极佳的稳定性。然而,通过这种不可切割型连接子结合的细胞毒素的释放需要抗体的完全内吞和消化。这一过程由细胞质和溶酶体蛋白酶促进,并导致与降解的抗体残余氨基酸(通常是半胱氨酸或赖氨酸)相连的有效载荷分子的释放。相比之下,可切割型连接子,这是目前ADC中更常用的类型,设计上能够被肿瘤(如大多数肿瘤相关的酸性和/或还原条件或细胞内蛋白酶)降解。这些连接子能够在进入癌细胞后有效释放活性载荷,从而产生细胞毒性,最大化ADC的效力,并促进旁观者效应。然而,可切割型连接子存在过早释放载荷进入循环系统的风险,这会导致系统性毒性和载荷传递效率降低。
3. 大多数ADC是通过半胱氨酸-马来酰亚胺烷基化反应构建的,或者较少见的是,通过赖氨酸-酰胺偶联反应构建。除了一些例外情况(例如T-DXd),这些随机偶联方法会导致ADC呈现出异质性,其中包括载荷连接位点和药物抗体比(DAR)的变化。为了克服这些局限性,需要开发site-sepcific conjugation,以生产具有确定DAR的均匀批次的ADC。
新型的ADC药物
1. 肿瘤的异质性和药物抗性常常限制了针对单一抗原疗法的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战,双特异性抗体ADC应运而生,作为一种能够同时结合两种不同的目标分子和/或细胞的方法。迄今为止双特异性抗体ADC的设计可以分为两种类型:一种是针对同一抗原的不同表位的双特异性ADC(biparatopic ADC);另一种是针对两种不同抗原的双特异性ADC(Bispecific ADC)。
2. 传统ADC针对的受体不仅在肿瘤细胞上表达,也在某些非恶性组织上表达(例如EGFR和TROP2),这通常与不可避免的脱靶毒性有关,导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题,已经开发了具有条件活性抗体(通常称为前体抗体或probodies)的新型ADC(Probody–drug conjugates,PDC)设计。这种设计理念受到小分子前药制剂的启发,药物的药理学非活性形式,在循环中或在某些器官中被代谢成其活性形式,从而提高体内稳定性和/或特异性。
3. 过去十年肿瘤免疫疗法的变革性进步,以针对PD-1和/或CTLA4信号通路的免疫检查点抑制剂的成功为代表,重新点燃了人们对这一领域的兴趣。在肿瘤细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs)所触发的先天免疫激活的背景下,与模式识别受体(PRRs)相互作用的免疫学佐剂分子已成为癌症药物开发中的焦点。在这个框架内,研究人员开发了各种Toll样受体(TLRs)的激动剂,以及干扰素基因刺激因子(STING)。当这些关键介质被激活时,它们可以启动信号级联反应,导致细胞因子的产生,这些细胞因子随后可以协调和/或放大抗肿瘤免疫反应。在将PRR激动剂特异性地传递到肿瘤的各种尝试中,系统性给药与特定PRR激动剂偶联的抗体已成为局部激活先天免疫的最有前景的方法。临床前研究已经展示了免疫刺激抗体偶联物(immune-stimulating antibody conjugates,ISACs)与传统携带细胞毒素载荷的ADC相比的潜在优势:首先,ISAC介导的抗肿瘤反应可以针对多种肿瘤相关的DAMPs;其次,ISAC介导的免疫刺激最终激活的不仅是抗原呈递细胞(APCs),还可能包括其他肿瘤浸润性免疫细胞,如T细胞;第三,ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应,提供持久的抗肿瘤效果,并降低复发风险,未来这些特性需要在临床上得到验证。
4. 除了上述介绍的新型ADC之外,DACs(药物降解偶联物)携带的是一种蛋白酶体靶向嵌合体(PROTAC),而不是传统的细胞毒素载荷。与传统的抑制剂不同,这种独特的方法能够调节以前由于难以识别具有抑制活性和足够高结合亲和力的小分子而被认为“不可成药”的多种蛋白质。
5. 大多数实体瘤由具有不同基因表达谱和对不同作用机制药物敏感度的异质性癌细胞亚群组成。因此,依赖单一药物来根除肿瘤可能会施加选择性压力,使不敏感的肿瘤细胞亚群存活和生长,导致疾病复发和获得性耐药。因此,在临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合治疗方案。目前已经证明配备两种不同载荷ADC的可行性,通常称为双药ADC。双药ADC有潜力作为单一药物提供协同效应,并在维持简单给药方案的同时,克服难治性肿瘤患者的耐药性。尽管在克服肿瘤异质性和耐药性方面可能具有潜在优势,但应注意双药ADC也可能引起更强的毒性。
总结
ADC的治疗潜力是巨大的,但要实现这一潜力,需要克服一些关键挑战,如药物抗性、肿瘤内和肿瘤间异质性以及较强的副作用。一些新型的ADC药物模型,例如双特异性抗体和双药ADC显示出解决抗性和肿瘤异质性的潜力,而PDC可能增加肿瘤特异性并减少不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合,如免疫调节和降解传统上不可成药的目标,为实施多模式癌症治疗提供了机会,包括化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向疗法。然而,如果没有全面的患者分层和生物标志物识别,ADC的全部潜力就无法释放,这些在新型ADC开发的早期阶段经常被忽视。生物标志物对于识别最有可能从特定ADC中获益的患者群体至关重要,从而使个性化医疗成为可能。鉴于许多实体瘤的异质性本质,可靠的生物标志物对于最佳患者选择至关重要。
betway必威(中国)官方网站丰富的ADC药物临床前评价经验
在ADC药物的临床前药效评价方面,betway必威(中国)官方网站提供一站式的体内外药理药效研究服务。服务过多个ADC药物药效评价的项目,具备丰富的IND项目服务经验。针对临床前药效研究,我们将从ADC药物的作用机制分别介绍。
1. ADC药物与靶抗原结合能力的检测
基于ELISA和FACS方法,分别在蛋白水平和细胞水平对ADC药物与靶点的亲和活性进行检测。同时,可对细胞系、细胞系来源的异体移植肿瘤(Cell line-derived xenograft, CDX)或病人来源肿瘤异种移植(Patient-derived tumor xenograft, PDX)肿瘤细胞进行药物结合检测。
2. ADC药物内化动力学检测
基于FACS方法对pH敏感性染料标记的药物进行内化动力学分析。
3. ADC药物Fc端活性检测
基于荧光素释放法或FACS法对ADCC、CDC、ADCP活性进行分析。
4. 体外旁观者杀伤效应检测
基于荧光法或荧光素酶法,通过不同比例混合抗原阳性和阴性细胞,检测抗原阴性细胞存活率分析旁观者效应。
5. 体外实验确认ADC药物及释放的毒素分子对肿瘤细胞的增殖抑制功能
基于MTS或CTG法检测药物对肿瘤细胞的增殖抑制活性。
6. ADC药物PK分析方法建立
基于MSD分析方法,建立靶抗原捕获、小分子毒素特异性抗体检测的夹心法,分析完整ADC药物的浓度。目前可对偶联MMAE、MMAF、MTX、SN-38、DM1、DOX等多种小分子毒素的ADC药物建立PK分析方法。
7. 体内实验确认ADC药物对肿瘤生长的抑制作用
完成了体外从分子水平到细胞水平的检测之后,如果确认了显著的药效,就需要用肿瘤动物模型来进一步确认药效。截止2024年8月,betway必威(中国)官方网站自有动物模型数据库收录有CDX模型305例,PDX模型317例,同系肿瘤细胞系移植小鼠(Cell line-derived allograft, CDA)模型158例。另外,免疫系统人源化小鼠模型包含HISCDX模型132例,HISPDX模型76例。肿瘤动物模型种类齐全,能够满足各类型抗肿瘤药物临床前研发的需求。最新的数据请下载betway必威(中国)官方网站APP进行查询或者问询。前期数据显示,相同剂量的ADC药物在靶点表达水平不同的肿瘤模型中的体内药效存在显著差异。因此,为ADC药物挑选合适的肿瘤模型是非常关键的步骤。用户可以通过betway必威(中国)官方网站APP查询不同模型中相关靶点在RNA水平和Protein水平的表达数据,并进而挑选合适的肿瘤模型来进行体内药效实验。
左和中图:DS8201在1mg/kg剂量下对乳腺癌BT474和结肠癌SW116模型的抑瘤效果
右图:BT474(蓝色)和SW116(橙色)细胞HER2 mRNA表达水平
左和中图:B7-H3 ADC药物在10mg/kg剂量下对不同结直肠癌PDX模型的抑瘤效果
右图:CRC011(左)和CRC023(右)PDX模型B7-H3 mRNA表达水平
关于HER2、Trop2、CLDN18.2、FLOR1等热门ADC药物靶点,betway必威(中国)官方网站均有相关服务经验,betway必威(中国)官方网站APP能够方便查询相应靶点的表达水平。欢迎洽询!
参考文献
Tsuchikama K, Anami Y, Ha SYY, Yamazaki CM. Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):203-223. doi: 10.1038/s41571-023-00850-2. Epub 2024 Jan 8. PMID: 38191923.
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